Sangre y hematopoyesis

SANGRE Y HEMATOPOYESIS

La sangre es un fluido ligeramente alcalino (pH, 7.4), viscoso de color rojo brillante a oscuro, constituye alrededor del 7% del peso corporal.

El volumen total de sangre en un adulto es de aproximadamente 5L.
La sangre NO es un tejido conectivo especializado ni líquido ya que sus células no secretan ni forman matriz extracelular propiamente dicha.
Está compuesta de elementos formes (GR; eritrocitos), glóbulos blancos (GB; leucocitos) y plaquetas suspendidos en un componente líquido (matriz extracelular) denominado plasma.
La sangre es un vehículo ideal para el transporte de materiales; principalmente lleva nutrientes del sistema gastrointestinal a todas las células del cuerpo y desplaza subsecuentemente los productos de desecho de estas células a órganos específicos para su eliminación; también transporta otros metabolitos, hormonas, moléculas de señalamiento y electrólitos.
La hemoglobina transporta el O2 dentro de los eritrocitos desde los pulmones para distribuirla a las células del organismo, pero también remueve el CO2 como ión bicarbonato (HCO3-) para eliminarlo por los pulmones.
La sangre contribuye a regular la temperatura corporal y mantiene el equilibrio acidobásico osmótico de los líquidos del cuerpo.
La sangre actúa como una vía para la migración de glóbulos blancos entre los diversos compartimientos de tejido conectivo del cuerpo.

Se integra de un componente líquido (plasma).
El examen de células sanguíneas circundantes se lleva mediante un frotis utilizando las tinciones de Wrigth o Giemsa (modificaciones de la técnica de Romanovsky) y la identificación de células sanguíneas se basa en los colores que producen estos colorantes.

PLASMA

Es un líquido amarillento en el cual están suspendidos o disueltos células, plaquetas, compuestos orgánicos y electrólitos.
El principal componente del plasma es agua y representa alrededor del 90% de su volumen.
Las proteínas forman el 9% y las sales inorgánicas, iones, compuestos nitrogenados, nutrientes y gases el 1% restante.

ELEMENTOS FORMES

Los elementos formes están constituidos por glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.

Eritrocitos

Son las células más numerosas de la sangre: varones (5 x 106), mujeres (4.5 x 106).
Cada eritrocitos semeja un disco de forma bicóncava de 7.5 µm de diámetro, 2 µm de grosor en la región más ancha y menos de 1µm en su centro.
Durante el desarrollo y maduración de las células precursoras del eritrocito se expulsa su núcleo y también todos sus organelos antes de penetrar en la circulación, pero tienen enzimas solubles en su citosol.
Con tinción de Giemsa o Wright, los eritrocitos tienen un color rosa salmón.
Dentro del eritrocito, la enzima anhidrasa carbónica facilita la formación de ácido carbónico a partir de CO2 Y H2O. Este ácido se disocia para formar bicarbonato (HCO3-) e hidrógeno (H+). La mayor parte del CO2 se transporta a los pulmones como bicarbonato para exhalarse.
La capacidad del bicarbonato para cruzar la membrana celular del eritrocito es mediada por la proteína integral de membrana banda 3, un transportador acoplado de aniones que intercambia bicarbonato intracelular por Cl- extracelular; este intercambio se conoce como cambio de cloruro.
Por medio de enzimas de la vía glucolítica (que no requieren de oxigeno) es como el eritrocito produce ATP necesario para sus requerimientos energéticos.
Los eritrocitos del ser humano tiene un periodo de vida promedio de 120 días, cuando llegan a esta edad se unen a su membrana oligosacáridos. Los macrófagos del bazo, la médula ósea y el hígado destruyen los glóbulos rojos que llevan estos azúcares.

Membrana celular del eritrocito.

Casi todas las proteínas transmembranales, principalmente glucoforina A, canales de iones y el transportador de aniones proteína de banda 3, que también actúa como un sitio de fijación para ancorina.
La proteína banda 4.1 actúa como un sitio de fijación para glucoforinas.
La ancorina y la proteína banda 4.1 fijan el citosqueleto, un enrejado hexagonal impuesto esencialmente de tetrámeros de espectrina, actina y aducina. Este citosqueleto subplasmalemal ayuda a conservar la forma de disco bicóncavo del eritrocito.
A fin de deslizarse a través de capilares de luz muy pequeña, el eritrocito modifica su forma y se somete a tremendas fuerzas de deslizamiento.
La membrana celular del eritrocito y el citosqueleto subyacente contribuyen a la capacidad del glóbulo rojo para conservar su integridad estructural y funcional.
La deficiencia de glucoforina C produce glóbulos rojos eliptocitos (son inestables, frágiles y menos capaces de deformarse) con la consiguiente anemia hemolítica.
La superficie extracelular del plasmalema del glóbulo rojo tiene cadenas específicas hereditarias da carbohidratos que actúan como antígenos y determinan el grupo sanguíneo de una persona para la transfusión de sangre.

LEUCOCITOS

El número de leucocitos es de 6 500 a 10 000 por mm3 de sangre. Los leucocitos no funcionan dentro del torrente sanguíneo, pero lo utilizan como un medio para viajar de una región del cuerpo a otra.
Cuando los leucocitos dejan el torrente sanguíneo y migran entre las células endoteliales de los vasos sanguíneos (diapédesis), penetran en los espacios de tejido conectivo y llevan a cabo su función.
Por lo general protegen el cuerpo de sustancias extrañas.
Los glóbulos blancos se clasifican en dos grupos:

o Granulocitos, que tienen gránulos específicos en su citoplasma.

o Agranulocitos, que carecen de gránulos específicos

Existen tres tipos de granulocitos, que se diferencian según sea el color de sus gránulos específicos:

o Neutrófilos.
o Eosinofilos.
o Basófilos.

Hay dos tipos de agranulocitos:

o Linfocitos.

o Monolitos.

NEUTROFILOS

Constituyen el 60 a 70% de leucocitos. Los neutrófilos tienen 9 a 12 µm de diámetro y un núcleo multilobular.
En mujeres, el núcleo presenta un apéndice pequeño característico, el “palillo de tambor”, que contiene el segundo cromosoma X inactivo, condensado. También se conoce como cuerpo de Barr.
Los neutrófilos son unas de las primeras células que aparecen en infecciones bacterianas agudas.

Gránulos de neutrófilos.

Gránulos pequeños y específicos (0.1 µm de diámetro).
Gránulos azurófilos e inespecíficos (0.5 µm de diámetro).
Gránulos terciarios recién descubiertos.

Los gránulos específicos contienen varias enzimas que ayudan a llevar a cabo sus funciones antimicrobianas.
Los gránulos azurofilos son lisosomas (hidrolasas ácidas, mieloperoxidasa, el agente antibacteriano lisozima, proteína bactericida que incrementa la permeabilidad, catepsina G, elastasa y colagenasa inespecífica).
Los gránulos terciarios contienen gelatinasa y catepsinas y también glucoproteínas insertadas en el plasmalema.

Funciones del neutrófilo.

Interactúan con agentes quimiotácticos para migrar a los sitios invadidos por microorganismos. Para ello penetran en vénulas poscapilares en la región de inflamación y se adhieren a las diversas moléculas de selectina de células endoteliales de estos vasos a través de sus receptores de selectina.
A medida que los neutrófilos desaceleran sus migraciones, la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) inducen a las células endoteliales para que expresen moléculas de adherencia intercelular tipo1 (ICAM-1), a las cuales se unen con avidez las moléculas de integrina de los neutrófilos.
Los neutrófilos penetran en el compartimiento de tejido conectivo, fagocitan y liberación de enzimas hidrolíticas.

EOSINOFILOS

Constituyen menos del 4% de la población total de glóbulos blancos, tienen 10 a 14 µm de diámetro y núcleo bilobulado.
Los eosinofilos se producen en la médula ósea y su interleucina 5 (IL-5) es la que origina la proliferación de sus precursores y su diferenciación en células maduras.

Gránulos de los eosinofilos.

Los eosinofilos poseen gránulos específicos y azurófilos.
Las fotomicrografías muestran que los gránulos específicos tienen un centro electrodenso, parecido a un cristal, la región interna, rodeado de una externa menos electrodensa.
La interna contiene proteína básica mayor, proteína eosinofílica catiónica y neurotoxina derivada del eosinófilo, de las cuales las dos primeras son altamente eficaces para combatir parásitos.
Los gránulos azurófilos son lisosomas que contienen enzimas hidrolíticas que funcionan tanto en la destrucción de gusanos parasitarios como en la hidrólisis de complejos de antígeno y anticuerpo internalizados por los eosinófilos.

Funciones de los eosinofilos.

La unión de histamina, leucotrienos y factor quimiotáctico de eosinofilos (liberado por células cebadas, basófilos y neutrófilos) a receptores del plasmalema del eosinófilo propicia la migración de eosinófilos al sitio de reacciones alérgicas e inflamatorias o de invasión de gusanos parasitarios.
Los eosinófilos degradan su proteína básica mayoren la superficie de los gusanos parásitos y los destruye formando poros en sus cutículas, los que facilita el acceso de agentes como superóxidos y peróxido de hidrógeno al interior del parásito.
Liberan sustancias que inactivan a los iniciadores farmacológicos de la reacción inflamatoria, como histamina y leucotrienos C; o engloban complejos de antígeno-anticuerpo.
Los complejos de antígeno-anticuerpo internalizados pasan al compartimiento endosómico para su degradación final.

BASOFILOS

Constituyen menos del 1% de la población total de leucocitos, tienen 8 a 10 µm de diámetro y un núcleo en forma de S que suele estar oculto por los gránulos grandes específicos que se encuentran en el citoplasma.
Los basófilos tienen varios receptores de superficie en su plasmalema, incluidos los receptores de inmunoglobina E (IgE).

Gránulos de los basófilos.

Los gránulos específicos de los basófilos se tiñen de color azul oscuro a negro con los colorantes de Giemsa y Wrigth.
Los gránulos contienen histamina, heparina, factor quimiotáctico de eosinófilos, factor quimiotáctico de neutrófilos y peroxidasa.
Los gránulos azurófilos inespecíficos son lisosomas que contienen enzimas similares a las de los neutrofilos.

Funciones del basófilo.

La unión de antígenos a las moléculas de IgE en la superficie de un basofilo da lugar a que la célula libere el contenido de sus gránulos específicos al espacio extracelular.
Forma ácidos araquidónico para producir leucotrienos C4, D4 y E4 (llamados con anterioridad sustancia de reacción lenta de la anafilaxis).
La liberación de histamina causa vasoconstricción, contracción de músculo liso (en el árbol bronquial) y permeabilidad de vasos sanguíneos.
Los leucotrienos tienen efectos similares más lentos y persistentes que las reacciones con la histamina. Además activan leucocitos y originan su migración al sitio del reto antigénico.

MONOCITOS

Son las células más grandes de la sangre circulante (12 a 15 µm) y constituyen el 3 a 8% de la población de leucocitos.
Tiene un núcleo grande, acéntrico, en forma de riñón.
El citoplasma es gris azuloso y tiene múltiples gránulos azurofílicos (lisosomas) y espacios ocasionales semejantes a vacuolas.
La periferia de la célula muestra microtúbulos, microfilamentos, vesículas pinocíticas y filopodios.
Los monocitos sólo permanecen en la circulación unos cuantos días; a continuación migran a través del endotelio de vénulas y capilares al tejido conectivo, en donde se diferencian en macrófagos.

Función de los macrófagos.

Los macrófagos son ávidos y, como miembros del sistema fagocítico mononuclear, fagocitan y destruyen células muertas y agónicas (como eritrocitos senescentes) y también antígenos y material particulado extraño (como bacterias). La destrucción ocurre dentro de fagosomas, tanto por digestión enzimática como por la formación de superóxido, peróxido de hidrógeno y ácido hipocloroso.
Los macrófagos producen citocinas que activan la reacción inflamatoria y también la proliferación y maduración de otras células.
Ciertos macrófagos, que se conocen como células presentadoras de antígeno, fagocitan antígenos y presentan sus porciones más antigénicas, los epitopos, junto con las proteínas integrales, antígeno de leucocitos humanos clase II (HLA clase II; también se conocen como antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad [MHC II])
En respuesta a un material particulado extraño grande, se fusionan entre sí los macrófagos y forman células gigantes de cuerpo extraño, que son lo bastante grandes para fagocitar la partícula extraña.

LINFOCITOS

Constituyen el 20 a 25% del total de la población circulante de leucocitos, miden de 8 a 10 µm y tienen un núcleo redondo ligeramente indentado que ocupa la mayor parte de la célula.
Los linfocitos pueden subdividirse en tres categorías funcionales, esto es, linfocitos B (células B), linfocitos T (células T) y células nulas.
Alrededor del 80% de los linfocitos circundantes corresponde a células T, un 15% a células B y el resto a células nulas.

Funciones de las células B y T.

Los linfocitos en el tejido conectivo se encargan del funcionamiento apropiado del sistema inmunitario.
Las células B se encargan del sistema inmunitario de reacción humoral.
Las células T tienen a su cargo el sistema de mediación celular.
Migran a compartimientos específicos del cuerpo para madurar y expresar marcadores de superficie y receptores específicos.
Las células B penetran en regiones no identificadas aún de la médula ósea, en tanto que las células T se desplazan a la corteza del timo.
Una vez que se torna inmunológicamente competentes, los linfocitos salen de sus sitios respectivos de maduración, penetran en el sistema linfoide y se dividen por mitosis, formando una clona de células idénticas, que van a reconocer y responder al mismo antígeno.
Después de la estimulación por un antígeno específico, proliferan tanto las células B como las T y se diferencian en dos subpoblaciones:

Células de memoria, que no participan en la reacción inmunitaria pero permanecen como parte de la clona con una memoria inmunológica” y están preparadas para precipitar una respuesta inmediata contra una exposición subsecuente a un antígeno o sustancia extraña particulares.
Células efectoras, que pueden clasificarse como células B y células T (y sus subtipos).

PLAQUETAS

Tienen alrededor de 2 a 4 µm de diámetro, en fotomicrografías muestran una región clara periférica, el hialurómero, y una región central más oscura, el granulómero.
Existen entre 250 000 y 400 000 plaquetas por mm3 de sangre, cada una de ellas con un periodo de vida menor de 14 días.
En el hialómero se encuentran dos sistemas tubulares, los sistemas de abertura de superficie (conección) y el tubular denso.
La ultraestructura del granulómero muestra un número pequeño de mitocondrias, depósitos de glucógeno, peroxidosomas y tres tipos de gránulos: gránulos alfa (gránulos α), gránulos delta (gránulos δ) y gránulos lambda (gránulos λ) [lisosomas].

Función de las plaquetas.

Cuando se altera el recubrimiento endotelial de un vaso sanguíneo, las plaquetas entran en contacto con la colágena subendotelial, se activan, liberan el contenido de sus gránulos, se adhieren a la región dañada de la pared del vaso (adherencia plaquetaria) y se agregan unas a otras (agregación plaquetaria)

Características sobresalientes de la coagulación:

Normal; el endotelio intacto produce prostaciclinas y oxido nítrico (NO), que inhiben la agregación plaquetaria. También bloquean la coagulación por la presencia de trombomodulina y molécula parecida a heparina en su plasmalema luminar. Estas dos moléculas vinculadas con la membrana inactivan factores de coagulación específicos.
Las células endoteliales lesionadas liberan factor de von Willebrand y tromboplastina tisular y cesan la producción y expresión de los inhibidores de la coagulación y agregación plaquetaria. También liberan endotelina, un vasoconstrictor potente que reduce la pérdida de sangre.
Las plaquetas se adhieren ávidamente a la colágena subendotelial, en especial en presencia del factor de von Willebrand, liberan el contenido de sus gránulos y se adhieren unas a otras. Estos tres fenómenos se conocen en conjunto como activación plaquetaria.
La liberación de parte de sus contenidos granulares en especial ADP y trombospondina, torna “pegajosas” a las plaquetas y da lugar a que se adhieran las plaquetas circundantes a las plaquetas unidas a colágena y se desgranulen.
El ácido araquidónico, formado en el plasmalema de plaquetas activadas, se convierte en tromboxano A2, un vasoconstrictor y activador de plaquetas potente.
Las plaquetas agregadas actúan como un tapón que bloquea la hemorragia. Además, expresan Factor 3 plaquetario en su plasmalema, que proporciona el fosfolípido de superficie necesario para el ensamble apropiado de factores de la coagulación (en especial de trombina).
Tanto la tromboplastina tisular como la tromboplastina plaquetaria actúan en la protrombina circulante y la convierten en trombina. Esta última es una enzima que facilita la agregación plaquetaria. En presencia de calcio también convierte el fibrinógeno en fibrina.
Los monomeros de fibrina que se producen en esta forma se polimerizan y forman un retículo de coágulo, que conjunta plaquetas adicionales, eritrocitos y leucocitos en un coagulo sanguíneo (trombo) gelatinoso y estable. Los eritrocitos facilitan la activación de las plaquetas, en tanto que los neutrófilos y las células endoteliales limitan tanto la activación de la plaqueta como el tamaño del trombo.
Aproximadamente una hora después de formarse el coágulo, los monomeros de actina y miosina forman filamentos delgados y gruesos, que interactúan mediante ATP como su fuente de energía. Como resultado, se contrae el coágulo alrededor de la mitad de su tamaño previo y tira de los bordes del vaso acercándolos entre sí y minimiza la pérdida de sangre.
Cuando se repara el vaso, las células endoteliales liberan activadores del plasminógeno, que convierten el plasminógeno circundante en plasmina, la enzima que inicia la lisis del trombo. En este proceso intervienen las enzimas hidrolíticas de gránulos lambda.

MÉDULA ÓSEA

La médula ósea se encarga de formar las células sanguíneas (hemopoyesis) y llevarlas al sistema circulatorio.
También proporciona un microambiente para gran parte del procesamiento de maduración de linfocitos B y la maduración inicial de linfocitos T.
Las venas, arterias y sinusoides forman el compartimiento vascular y los espacios intermedios están llenos de islotes de células hemopoyéticas pleomorfas que se funden unas con otras para formar el compartimiento hemopoyético.
Los sinusoides están recubiertos de células endoteliales y rodeados pro filamentos delgados de fibras reticulares y un gran número de células reticulares adventicias.
Los islotes de células hemopoyéticas se integran con células sanguíneas en diversas etapas de maduración, así como macrófagos, que destruyen los núcleos expulsados de precursores de eritrocitos, células mal formadas y exceso de citoplasma.

HEMOPOYESIS

HEMOPOYESIS PRENATAL

La formación de células sanguíneas se inicia dos semanas después de la concepción (fase mesoblástica) en el mesodermo del saco vitelino, donde se agregan células mesenquimatosas conocidos como islotes sanguíneos.
La fase mesoblástica se reemplaza por la fase hepática alrededor de la sexta semana de la gestación. Los eritrocitos aún tienen núcleo y aparecen los leucocitos alrededor de la octava semana del embarazo.
La fase esplénica se inicia durante el segundo trimestre y continúa hasta el final de la gestación.
La hemopoyesis se inicia en la médula ósea (fase mieloide) al final del segundo trimestre.

HEMOPOYESIS POSNATAL

La hemopoyesis a partir de una población común de células madre dentro de la médula ósea.
Durante la hemopoyesis, las células madre sufren múltiples divisiones celulares y se diferencian a través de varias etapas intermedias, que finalmente dan lugar a las células hematológicas maduras.

CÉLULAS MADRE, PROGENITORAS Y PRECURSORAS

Todas las células sanguíneas provienen de las células madre hemopoyéticas pluripotenciales (PHSC).
De estas células derivan dos tipos de células madre hemopoyéticas multipotenciales (MHSC): o (CFU-GEMM) células formadoras de colonias de unidades de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos, antes conocidas como formadoras de colonias de unidades esplénicas (CFU-S) o Unidad formadora de colonias linfoides (CFU-Ly)- tienen a su cargo la formación de varias células progenitoras.
Las células de la CFU-S son predecesoras por tanto de las líneas celulares mieloides (eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas); las de CFU-Ly lo son de las líneas celulares linfoides (células T y B).
Las células progenitoras son unipotenciales (sólo forman una línea celular). Su actividad mitótica y diferenciación dependen de factores hemopoyéticos específicos.
Las células precursoras proceden de células progenitoras y no son capaces de renovarse por sí mismas.
Por lo tanto todas las células sanguíneas derivan de una célula madre pluripotencial.

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYETICOS (ESTIMULANTES DE COLONIAS)

Algunos factores de crecimiento- sobre todo tres interleucinas (IL-1,IL-3, IL-6)- estimulan la proliferación de células madre pluripotenciales y multipotenciales, lo que hace posible conservar así sus poblaciones.
La eritropoyetina activa células de la serie eritrocítica, en tanto que la trombopoyetina estimula la producción de plaquetas.
El factor de Steel (factor de célula madre), que actúa en células madre pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales, es elbaorado por células del estroma de la médula ósea.

ERITROPOYESIS

Eritropoyesis o formación de glóbulos rojos, genera 2.5 X 1011 eritrocitos todos los días.
Surgen dos tipos de células progenitoras unipotenciales de la CFU-S: las unidades formadoras de brote-eritocitos (BFU-E) y unidades formadoras de colonias-eritrociticas (CFU-E)
Cuando la cantidad circulante de glóbulos rojos es baja, el riñón produce una elevada concentración de eritropoyetina que, presencia de IL-3, IL-9, factor de Steel y factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), activa las CFU-S para que se diferencien en BFU-E.
Estas células sufren un “brote” de actividad mitótica y forman un gran número de CFU-E (esta transformación exige la pérdida de receptores de IL-3).
La CFU-E requiere una concentración baja de eritropoyetina no sólo para sobrevivir sino también para formar el primer precursor de eritrocitos identificable, el proeritoblasto.
Los proeritoblastos y su progenie forman agrupamientos esféricos alrededor de macrófagos (células nodrizas), que fagocitan los núcleos expulsados y el exceso de eritrocitos o los deformes.

LINFOPOYESIS

La célula madre multipotencial CFU-Ly se divide en la médula ósea para formar las dos células progenitoras unipotenciales, CFU-LyB y CFU-LyT. Ninguna de las dos tiene capacidad inmunitaria.
La CFU-LyB se divide varias veces y da lugar a linfocitos B con capacidad inmunitaria que expresan marcadores de superficie específicos, incluidos los anticuerpos. Todo este proceso se lleva a cabo en la médula ósea.
Las células CFU-LyT se someten a mitosis y forman células T con capacidad inmunitaria que viajan a la corteza del timo en donde proliferan, maduran y comienzan a expresar marcadores de superficie celular.
A medida que aparecen estos últimos en el plasmalema de la célula T, las células se convierten en linfocitos T con capacidad inmunitaria.
Casi todas estas células T recién formadas se destruyen en el timo y las fagocitan los macrófagos residentes.
Tanto los linfocitos B como los T prosiguen hacia órganos linfoides (como el bazo y los ganglios linfáticos), en donde forman clonas de células T y B con capacidad inmunitaria en regiones bien definidas de los órganos.